屠呦呦刷屏背后,青蒿素的抗药性问题和新适应症值得关注。

屠呦呦团队真的解决了青蒿素抗药性难题?

自本世纪起,青蒿素开始主导疟疾的治疗,暂缓了疟疾侵夺人类生命的脚步。据统计,2000年~2015年,疟疾发病率降低38%,死于疟疾的人口数量降低48%。而在青蒿素问世和推广之前,全世界每年约有4亿人次感染疟疾,至少有100万人死于此病。可以说,青蒿素是当之无愧的“救命神药”。

作为青蒿素的重要发现者,屠呦呦最近饱受外界关注。

6月16,新华社发文称,“屠呦呦团队明日发布重大科研新突破”。6月17日早间,谜团揭晓:针对近年来青蒿素在全球部分地区出现的抗药性难题,屠呦呦及其团队在“抗疟机理研究”、“抗药性成因”、“调整治疗手段”等方面取得新突破,于近期提出应对“青蒿素抗药性”难题的切实可行治疗方案。

根据屠呦呦的回答“适当延长用药时间,或者更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物,所谓的‘青蒿素抗药性’问题就能得到解决。”

一时舆论哗然,9只青蒿素概念股也是全部上涨,誉衡药业(002437.SZ)和昆药集团(600422.SH)更是全天封在涨停。

而就在新华社发布专访后不久,6月17日中午澎湃新闻发布报道指出,屠呦呦团队成员、中国中医科学院青蒿素研究中心研究员王继刚指出,有些观点正在实践中,但目前还处于早期阶段,最终的成果要以临床数据为准,“我们内部的评价认为,这是一个进展,而非重大突破”

“青蒿素抗药性”如何应对? 

此次报道引发广泛讨论的背后,则是青蒿素耐药性问题的逐渐显现。

世卫组织最新发布的《2018年世界疟疾报告》显示,全球疟疾防治工作陷入停滞状态,根本原因就是疟原虫对青蒿素类抗疟药物也产生了抗药性;另外多项研究表明,在柬埔寨、泰国、缅甸、越南等大湄公河次区域国家,对疟疾感染者采用青蒿素联合疗法(“青蒿素药物”联合“其他抗疟配方药”疗法)的三天周期治疗过程中,疟原虫清除速度出现缓慢迹象,并产生对青蒿素的抗药性。

对此,屠呦呦、王继刚等人曾于今年4月25日在《新英格兰医学杂志》撰文《“青蒿素耐药”的应势解决方案》称,“这一现象为我们敲响了警钟”;早在2015年12月,屠呦呦也曾公开表示,青蒿素一旦产生耐药性,就需要再花十年时间研究新药。

为何会出现耐药性呢?抗药性又称耐药性,指的是微生物、寄生虫以及肿瘤细胞等对于化疗药物作用的耐受性,一旦形成耐药性,化学药物的疗效就会大大降低。

由于青蒿素独特的药理路径和很小的毒副作用,自上世纪70年代青蒿素问世以来,其疗效一直饱受推崇;2001年世界卫生组织将青蒿素类为主的复合疗法(ACT疗法)向所有疟区国家推荐作为疟疾的首选方案,2010年全球采用ACT治疗的约1.8亿人,治愈率达97%。

但漫长的治疗周期(青蒿素问世40年)也足以让疟原虫开始“耐受”——即当“侦查”到青蒿素存在时,便暂时进入休眠状态,减缓代谢速率、降低血红素的释放;待青蒿素失效后,再对红细胞展开“屠杀”。尤其是,青蒿素在人体内的半衰期仅为1-2小时,而临床上推荐采用的青蒿素联用疗法疗程只有3天,因此期真正高效的“杀虫窗口”只有4-8小时。

因此,青蒿素的耐药性问题似乎不可避免,那要如何应对呢?

根据屠呦呦等人在《“青蒿素耐药”的应势解决方案》中指出,目前青蒿素耐药仍表现为寄生虫清除延迟,并无关于完全耐药表型的证据。另外,现有公开报道关于青蒿素的抗药性,实际上并非是青蒿素本身产生耐药性,而是以某一种或两种以青蒿素的衍生物为基础的联合用药产生的耐药;青蒿素仍然有效,虽然需要较长疗程或对联合治疗方案做出“其他调整”。

所谓的“调整”,即是前文提到的更换联合疗法中已产生抗药性的辅助药物。但公开报道指出,关于更换青蒿素联合用法中,已经产生抗药性的辅助用药研究也还在进行中,尚未确定更换哪种药物。但问题是,药物研发过程充满太多不确定性,因此短期内,在效力、安全性和耐药风险方面优于青蒿素类药物的下一代抗疟药似乎不太可能出现。

需要特别指出的是,青蒿素的药理路径是,当疟原虫在人体内破坏红细胞时会释放出极高浓度的血红素,血红素能够激活青蒿素,一旦被激活,青蒿素就会将寄生虫的许多蛋白质和血红素烷基化,而血红素烷基化也可抑制血红素解毒过程。王继刚等人认为,这一独特的激活和广泛靶向机制提示,单一蛋白质靶点的突变不太可能引起耐药

青蒿素的其它“妙用”:治疗红斑狼疮

而除了抗疟剂,青蒿素也在不断尝试“扩大适应症”。

据悉,屠呦呦团队除了针对青蒿素可能出现的耐药机制启动研究外,关于青蒿素类药物在治疗红斑狼疮、肿瘤、白血病、类风湿关节炎、多发性硬化、变态反应性疾病等方面的多项研究均在陆续展开

公开资料显示,屠呦呦课题组在1973年成功合成第一个青蒿素还原衍生物——双氢青蒿素,该物质可用于治疗免疫疾病红斑狼疮;2016年双氢青蒿素治疗红斑狼疮项目通过CFDA审批,获得药物临床试验批件,中科院中药研究所后与昆药集团签约共同进行临床试验,一期临床试验已于去年5月正式启动。

昆药集团医学经理薛乔在接受澎湃新闻采访时表示,一期临床试验涉及样本共120例,由北京协和医院、北京大学第一医院、内蒙古医科大学附属医院等全国15家牵头单位共同参与开展。据悉,报名参加该临床试验的中外患者约500人,目前首批志愿患者已入组开展试验,且志愿患者没有发生非预期不良事件。

我们知道,随着大部分地区的疟疾感染率的不断下降,青蒿素产品的销售量也在不断下降。以昆药集团为例,2018年公司抗疟疾类产品实现营业收入6.93亿元,同比下降35.66%。尤其是中国青蒿素产业在国际目前还相对劣势。曾有数据统计显示,在全球青蒿素市场中中国的份额只有不到10%,占大大头的主要是诺华、赛诺菲等跨国药企和印度的仿制药药企。

对于国内生产青蒿素产品的企业来讲,青蒿素产品销售要实现业绩进展,开辟新的适应证无疑是较好的选择。其中,红斑狼疮是目前商业化路径相对清晰的适应症

红斑狼疮(LE)临床表现复杂多样,开始仅累及1~2个系统,表现为轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等,部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型LE;部分患者可由轻型突然变为重症LE,更多则由轻型逐渐出现多系统损害;也有一些人发病时就累及多个系统,出现狼疮危象,导致肾衰竭,从而造成死亡。

关于系统型红斑狼疮的治疗,药物是首选。不过,目前全球只有5个药物的系统型红斑狼疮适应症获批,包括激素、阿司匹林、羟氯喹、贝利单抗和来氟米特。它们大多数目前只能延缓系统型红斑狼疮的病情进展,无法根治(除了贝利单抗);不过有专家指出,贝利单抗在严重病例的治疗上,尚无明确证据证实其疗效能与环磷酰胺、吗替麦考酚酯等经典免疫抑制剂相媲美,且尚未在中国上市还价格昂贵。

探索新型治疗药物也成为国际药学界的共识,据悉,目前NIH登记注册的关于狼疮治疗的临床研究多达410项。双氢青蒿素便是其中的重要一项,另外还有巴瑞克替尼、利妥昔单抗、阿塞西普、西伐木单抗、阿巴西普、依帕珠宝单抗等。

显见的是,红斑狼疮适应证的需求市场无疑是巨大的,仅仅是中国患者就有数百万人,未来的商业化路径十分清晰。以贝利单抗为例,该药物一经上市便被广泛追捧,2016年销售额更是达到3.06亿欧元。如果青蒿素在这块研究上有新进展,势必也能扩大青蒿素销售市场。

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